PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
- P! C! e+ `% j+ P7 y1.简介
9 Q- ?7 \& x/ O. i" `) w英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
8 W- J$ s2 ~) l7 Z# z9 u+ a: q- N5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
0 T) ]" h8 {. J/ E4 M中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
2 q- K2 T, H! s; _分子量:410.4
0 A+ b- s, ?" B' h& z* I0 ?研发药厂:诺华制药,Novartis- ?) O P: O9 B5 I, y" x4 ]
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
& T" E9 U4 v3 e" p临床药:游离碱=1.1:1. X8 e% L; B! P
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。& h `: b: R! H, z) ?
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.% U3 s; M L( e( @1 N% T e# |1 @
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
) e2 f& o7 e% H2 q/ }" U2 \2. 剂量和给药方法
- H! g9 [/ W7 i/ vBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
( }5 W$ f5 p! [$ n" M每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。& X% y0 k. ]# ]: v4 {+ e" q
& W O# G4 ^( l
3 副作用和处理方法
; J! `$ w4 @! KBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。8 G% H) [% L D- `1 o5 v5 F
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。8 h2 E; ?5 T6 |: P! W
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
' d% W5 u( P7 s. Y, T H+ A 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
1 ~, k e" U$ `0 G4 u; ?(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
# m ]+ U! r# R- [9 B2 n(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
" N7 @& q& {! |' [' F6 [5 a% i3 |) ?(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
& ] {+ B( ~4 F% T I( I注:易蒙停的使用3 t; q0 ? [- g, }/ ]
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。; |4 h& D! x5 x) _% }& z
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
: z g& `" L- J' P! u& ]避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
K+ @9 H: f, }7 g9 h注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。) z- ^9 y O) a% f0 Y2 Q; D8 U
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
2 |8 G1 s4 y9 P4 K1 U: G7 E(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
( d/ r" e+ a, Q) S! P(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。* g9 [. g% b. x. p+ R- T
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
# l+ A3 k& q* S( A1 ^# H四磨汤口服液 P0 J4 t- {* [: n4 U5 V4 U
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
, ]: G. D: Y% h6 X6 G# n5 r地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。# n: K$ K# l& X
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
6 e- v S7 T' ` d% h: v(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。 J) E" N# M$ P% _' O; l
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
( s8 S7 e3 Z ](9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。' e! G$ [$ t& ]/ o' f4 b
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。2 [+ I, G) x9 r# ]* S( w6 ^# e
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。7 n; v) r" {8 Y, a9 N, D* r
4 背景:
! B! r$ n0 x. R克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
0 x/ G4 ?4 j T, r+ i方法:
6 n! m* B8 }3 y3 O7 D ^7 M对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
) J' E" @! o1 }" L8 v u小组结果:
8 c! k' w$ X( ]* j15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
* R$ G+ `! {3 b8 F5 u最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.' P, I0 M! s) Y% R
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
( n& `# D8 Q* \8 r8 e5 D+ `1 t5 C Q结论:) s7 a( z4 B4 f# n1 ?7 g8 ?& I
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702962 L. A0 m9 d x+ y, x; `. e
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
" q! U ]) Y. V" N1 ~http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
I/ Y& e( p' M一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。. K q D; Z* ~/ V
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer5 K; o2 R4 e* b% d) v4 {
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491) ]7 l6 U1 K! J
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
. Y3 e' z6 }6 c& V: whttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
" }% L8 f$ s. a1 M5.病人身体要求
( f: h8 Z- H" k2 R$ R4 A: X(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
; W" u o- k4 E. }, t v) d/ l(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
. X9 k) D1 D5 }4 p5 j(3)血小板≥100,000/μL。5 d; L" f+ F- ~
(4)血红蛋白≥9克/升。
; ~# c" D1 |8 ?( {0 j5 L6 u& I(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。7 q2 f% Q( t Q
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。) U% p! h* w! V6 |+ r" u
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
$ }* P/ Z" \8 O0 e(8)能够正常吞咽药物。& q6 K7 ~ _5 P2 k9 M- k$ L
6.适应对象7 `+ P% l& y9 a6 i
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
( V6 ? s; H& o& q4 V; ?一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。- @2 |5 b* b3 B- ~% Y
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
, q+ h+ x- y3 Q& W# G; `http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231& k$ `# ]5 }9 Q, E- @ B
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
( \7 \- ^2 ?- d( ](pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
: l* M/ @3 f$ _; H: Z3 B" rhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
1 F) T0 |3 e, C5 D+ ]6 y 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
2 z& f; G2 b: M( \7 \该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
+ E8 _9 g2 v1 S5 R5 Q( APIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients" M7 _7 L2 F2 f
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
) A3 @" u. u+ Q& g& I(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。9 R0 D; V7 [4 a2 ~: B2 k' C5 V; ?( M
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
) }$ N* |' T3 N! Y7 U+ z$ Y1 t+ oEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。* _* u/ Z' T* z/ J7 t' R6 R0 h
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.7 J6 k& w4 J! l5 L/ \+ R
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
: n6 c/ ~( z) ~8 p% @! }9 mhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
" B* D3 S4 Z) B. E(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
X6 L. r# p& S! n; H8 _7 @' r7 F(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
# ?, K" W$ R8 s7 T1 {3 F9 L) u=========================================================================
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: O& Q% H: W: N# x+ i: [7 N/ i- ?BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 ) K0 h4 m! D, R6 e
& Z1 g' l4 r. b4 Q, _* G& Z本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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