ALK抑制剂比较
) J4 Z1 i' l. E( U+ k8 X6 \* Q1、基本信息$ g; U/ E3 z' `; K& C4 L& e9 g
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
. [) o s/ D" y# y8 }( YCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
- N8 G) k; t% N# E& S$ P7 PAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床( v- w) E* b0 b, b) g$ c' Z% D$ ~
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
* s; F7 Q+ E# f" I, m( G# k+ ZAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
/ {% ~0 p9 ?% K' l4 |PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床/ a5 K/ T+ K5 O8 ]
2、有效率比较- }. V) X% b# |3 B$ ], {* M6 v0 T+ Y
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力 f' @- i3 O7 f, E. ?
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
/ G0 Y* A& u6 a! L9 G61%（N= 190） 9.8月" a( i W: J) `8 H+ E# y
11.2月 无( X" D# o$ H; f4 I, N% n
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强: v O; Y ~- p9 M. l
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强% } Z+ O4 Q0 z R# a; R) s
Alectinib/CH5424802 ALK阳性, m; r4 M7 ^* j
Crizotinib耐药
9 `4 f% h* z6 ~( YCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
! x5 ~; P, }2 P* u( B: |54.5%（N= 47）5 G7 U- q8 n+ _
59.5%（N= 37） 12月# \2 ]' x: J% l3 H9 l- L/ `9 w) U
>4月* b* Q$ R# a4 a$ T- Z; m* v$ A
5月 强
o' I7 P0 l2 RPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强4 y, W4 u' F/ e8 ?8 Y& u1 }
注：/ _1 t( W) Q2 s2 p- G, |
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
& m0 I! Z2 Y5 e' e6 v3 K ?* L4 W6 h, N, ~6 P% s; t$ f
% o9 f/ \$ F f3 O: g
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8 y5 G+ [ R1 J% m5 G
* Y" G1 q1 l5 S+ Z7 F- m" {) D+ F# l9 B; U5 |( d! z
! I; o+ L3 k$ z4 @2 Q# c3、副作用比较( b; S U1 @+ H' G" ~/ R
（1）Crizotinib/克唑替尼* i9 ~* l+ l3 u `1 B& o
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
. F: t7 Y$ y1 \; F. L 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
/ L* g+ R3 \7 ?; _临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
2 O$ ~" p- r1 f! C" E（2）AP26113* F8 D( G' T1 t( J# G5 }0 s
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
2 j9 z- K8 F; p. y6 G+ n 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。" O1 P; A6 C1 v) d( I1 B
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。7 i' d) D" N& U9 k& b
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼2 M& R2 p0 C0 `- V8 p: h* r
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。9 w6 O. N" |4 ~4 o8 H) r1 r
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
3 o2 B0 [ Z: @& Q9 ]1 e6 P 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。$ x- s4 T% y3 g. o
（4）Alectinib/CH5424802% g+ ?, }$ C& w8 { m% S1 |
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。; ^. c% r0 x- Y) s
（5）PF-06463922) f3 P8 U" K( j* W4 H1 x7 V- r
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
, ~7 S8 `0 H4 f! e" n4、ALK耐药情况
" f9 [# M. v, O& T7 y4 ^/ G, O: X9 {& U) i/ N
& U1 j. |) m) S( m4 Z9 m8 n3 |, ]' v1 E) K. s! a& Z; n
& E* j% |- [( S& i2 P) K* @6 p) o4 \$ \
" s" z9 k9 M+ }, y8 y# }! m: H
h' c) p% s; R2 D* ~, B' Z& c' G5 X* b/ e- e0 O3 `
; `/ i5 j) Y1 K; G
5、靶点比较8 R0 e3 ~) U2 U5 _6 E! Y
' K7 h, w5 }$ N" a/ SALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922 k, K3 T! e3 @: K) t- e: r* |: e) {
L1196M（最常见） × √ √ √ √
% \! v& y" O6 j/ U; i @2 [, g5 nG1269A（较常见） × √ √ √ √
0 t6 r5 e% {3 A) u4 Z7 H; Q2 QS1206Y × √ √ √ √$ K* i0 B( C K; v
G1202R × √ × × √: r+ W5 l8 i$ C
1151Tins × × × √ √# Z3 }" |! H/ O
L1152R × √ × √ √& n8 y. F- a: x) W" R
C1156Y × √ √ √ √
; M! X, m6 k; z1 dF1174L √ √ √ √ √& O0 c3 K' Y/ K$ t
I1171T × √ √ × 缺数据
1 Y3 i8 x- l# ?& e) O9 a8 {V1180L × √ √ × 缺数据
* @3 E9 D- k' [. [( [9 s6 Q- S5 LROS1耐药
1 ~1 a: z: b4 f, F5 t" X) T# n4 `G2032R × × × √ √+ T* P/ V/ y' _6 F* K+ g
N% i f+ q& {: |$ ^
: l# V' A( n& A- H0 K! m) |+ W" p6、使用顺序（仅供参考）
; H5 F& i1 A7 F# Y9 f8 ` ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
3 ?2 N$ Z- c' j' y 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
+ Z7 a. k$ h1 j1 }9 @2 d ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
. q; ~& e* b* N5 T: T7、小结& H. t5 @& }7 e
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注( G+ d' E9 {5 k; D- Q/ Y
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 7 i8 q6 I8 K) {9 s) J+ e
AP26113 **** **** ** **** 6 p/ _. O. A. p( [$ g/ {4 A5 \
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** / S9 n& _$ N' |$ M: ?
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
4 ^4 t: f) g# i, LPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证9 Q9 {5 g: M5 k. n' v$ x& S
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