林根教授：解析BRAF突变诊疗要点与挑战 | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

BRAF突变作为肺癌的关键驱动基因之一，发生率相对较低，其中又以BRAF V600突变最为常见。近年来，针对BRAF突变的靶向药物研发也取得了一定进展，为患者带来了显著的生存获益。但目前公众对这一靶点的认知仍显不足，许多患者对BRAF突变的了解有限。此外，非V600型BRAF突变患者的治疗效果仍然较差，耐药问题也未得到解决。这些因素使得BRAF突变肺癌的诊疗仍面临着诸多挑战。

在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于3月26日在与癌共舞论坛“解析BRAF突变诊疗要点与挑战”直播中的精彩内容，旨在帮助患者深入了解BRAF突变这一复杂靶点，为后续治疗提供参考。

患者共性问题科普

问：在肺癌群体中，BRAF突变的发生率如何？可分为哪些类别和突变亚型？

答：在肺癌中，BRAF突变的发生率约为1%-2%。不同研究报道的数据存在一定差异，部分研究甚至高达5%，但通常引用文献时采用2%左右的发生率。BRAF突变不仅存在于肺癌，在甲状腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、胶质瘤等多种癌症中均有发现。

BRAF突变中，V600E是最常见的亚型，在某些癌种中占比超过90%。但在肺癌中，V600E突变的占比相对较低，约为30%-50%，因此肺癌的BRAF突变呈现更高的异质性，约半数患者为非V600E突变。从临床特征来看，BRAF突变与其他常见驱动突变类似，多见于不吸烟、女性、肺腺癌患者。但BRAF突变还具有特殊性，例如在老年患者中的发生率较高。

BRAF突变可分为V600E和非V600E两大类，其中非V600E突变又可进一步分为II类和III类突变。不同突变亚型的组织学特征存在差异：

V600E突变：常伴随微乳头型肺腺癌，部分病例报告中占比可达70%-80%。微乳头型是一种特殊亚型的肺腺癌，恶性程度较高。

非V600E突变：组织学异质性较强，微乳头型占比相对较低。

综上所述，BRAF突变在肺癌中的发生率较低，但具有明显的分子和临床异质性，不同突变亚型在发病年龄、性别分布及组织学特征上均存在一定差异。

问：BRAF抑制剂包括非特异性（索拉非尼、瑞戈非尼等）和特异性（维莫非尼、达拉非尼等）两类，二者有哪些差异？分别适用于哪一类患者？

答：非特异性抑制剂不仅作用于BRAF靶点，还能抑制其他多个靶点，属于多靶点靶向药物。例如索拉非尼和瑞戈非尼，除了抑制BRAF外，还具有抗血管生成等作用，因此这类药物通常用于肾癌、黑色素瘤、肝癌等适应症。

相比之下，特异性抑制剂主要针对BRAF靶点，对其他靶点的抑制能力较弱。这类药物（如维莫非尼、达拉非尼）在BRAF抑制效能上远高于非特异性抑制剂。因此，在BRAF突变的患者中，非特异性抑制剂的应用已大幅减少，而特异性抑制剂成为主要治疗选择。

此外，BRAF突变可分为两大类、三小类。两大类指的是BRAF V600E突变和非V600E突变。其中，非V600E突变又可进一步细分为三类：

一类突变（如V600E、V600K）：这类突变使BRAF蛋白能够自主活化，无需外界信号刺激，且单个突变蛋白即可持续激活下游信号通路，因此对BRAF抑制剂的治疗反应较好。

二类突变：这类突变虽能自主活化，但活性较弱，肿瘤对BRAF通路的依赖性较低，因此现有BRAF抑制剂的疗效有限。

三类突变：这类突变仍依赖上游信号（如KRAS）的刺激才能激活，因此对BRAF抑制剂的反应最差。

值得注意的是，并非所有BRAF突变都具有临床意义。目前具有明确治疗价值的突变主要位于15号外显子，而其他位置的突变可能无实际意义。

问：初诊时便确诊BRAF V600E突变的患者，如何选择一线治疗方案？D+T（达拉非尼+曲美替尼）双靶向联合治疗方案具有哪些优势？

答：对于初诊确诊BRAF V600E突变的患者，目前标准一线治疗方案推荐采用D+T的双靶向治疗策略。这一治疗选择具有充分的循证医学依据和理论基础。从临床疗效来看，大量研究数据表明双药联合方案相较于单药治疗具有显著优势，单药治疗的有效率通常维持在30%-40%之间且疾病控制时间有限，而D+T联合治疗可将有效率提升至60%左右，同时将疾病控制时间延长至9-11个月，显著改善了患者的无进展生存期。

从作用机制角度分析，这种联合治疗的必要性在于BRAF抑制剂单药使用时虽然能够有效阻断BRAF信号，但会引发下游MEK通路的反馈性激活，导致肿瘤细胞通过旁路途径产生耐药，从而影响治疗效果。D+T方案通过同时靶向BRAF和MEK两个关键节点，实现了对MAPK信号通路的双重阻断，有效避免了代偿性激活现象，这种协同作用机制使得治疗效果得到显著提升。值得注意的是，这种双靶点联合的治疗模式在BRAF突变治疗领域具有特殊性，与其他靶向治疗通常采用的单药主导模式形成鲜明对比，这也反映出MAPK信号通路抑制的独特生物学特性。

综合临床数据和分子机制研究结果，D+T联合方案凭借其显著的疗效优势和合理的机制基础，已成为BRAF V600E突变患者一线治疗的标准选择。

问：患者在一线全身治疗过程中发现存在BRAF V600E突变，是否需要立即暂停化疗转为靶向治疗？或是继续完成化疗周期后再转为靶向治疗？

答：上述问题需要根据患者个体情况综合判断。从总体疗效数据来看，靶向治疗（D+T方案）确实优于传统化疗，其客观缓解率可达60%，中位无进展生存期为9-11个月，而含铂化疗方案的有效率约为40%，中位无进展生存期为4-6个月。然而，临床决策不能仅凭总体数据，必须结合患者的具体治疗反应进行个体化评估。若患者对当前化疗方案反应良好，表现为肿瘤显著缩小、症状明显改善或生活质量提高，则建议继续完成当前化疗周期，待出现进展后再转为靶向治疗，这样可以通过不同治疗手段的序贯应用最大化患者的生存获益。反之，若化疗效果不佳或患者耐受性差，则应及时转换为靶向治疗。

值得注意的是，靶向治疗的主要不良反应包括肝功能异常、发热和心血管毒性等，与化疗的血液学毒性不同，因此在转换时无需等待血象恢复，但需密切监测相关不良反应。在特定情况下，也可考虑化疗与靶向治疗的联合使用，但这种方案的优劣尚需进一步临床验证。临床决策的关键在于动态评估治疗效果，包括肿瘤缓解程度、症状控制情况和生活质量改善等多维度指标，而非简单地依据突变状态决定治疗方案转换。这种复杂的临床判断正体现了肿瘤个体化治疗的精髓，需要医生根据丰富的临床经验做出最有利于患者的决策。

问：非BRAF V600患者是否直接按照驱动基因阴性患者的方向选择治疗方案？Ⅱ类患者能否也在BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双靶治疗中有一定获益？

答：不同类别的BRAF突变对靶向治疗的反应存在显著差异：一类突变（如V600E/K）患者采用达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗的有效率可达60%；而二类突变患者的有效率则下降超过50%；三类突变基本无效。因此，对于非V600突变的患者（即二类和三类突变），不建议将靶向治疗作为一线选择，而应优先考虑免疫治疗联合化疗及抗血管生成药物的综合治疗方案。需要特别指出的是，临床上存在一个常见误区，即认为靶向治疗在所有情况下都优于化疗或免疫治疗组合。实际上，治疗效果取决于具体的基因突变类型，并非所有BRAF突变都适合靶向治疗。

问：BRAF突变与哪些突变共同出现的概率较高？如果出现共突变，对患者的治疗及预后会带来哪些影响？

答：目前研究发现BRAF与其他驱动基因共突变的总体发生率并不高，但在某些特定情况下需要特别注意。其中最具临床意义的是EGFR突变患者在接受靶向治疗过程中出现的继发性BRAF融合或突变，这种情况作为EGFR-TKI耐药机制之一的发生率相对较高。其他常见的耐药相关融合基因如RET重排等也值得关注。对于这类患者，通过新一代测序（NGS）技术检测出BRAF V600E等特定突变后，在原有EGFR-TKI治疗基础上联合BRAF抑制剂往往能取得较好的治疗效果。当面对共突变情况时，临床决策的关键在于分析各突变的丰度水平：如果两个突变的丰度都较高，则需要考虑对两个靶点同时进行治疗干预；反之，若某个突变的丰度极低（达到可忽略不计的程度），则应以丰度较高的突变作为主要治疗靶点。

问：对于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗后出现耐药进展的患者，是否还有需要二次病理基因检测？一旦发生耐药进展是否只能放弃靶向治疗？

答：从医学角度而言，虽然医生会建议患者进行再次活检以明确耐药机制，但实际临床价值可能有限。主要原因在于目前针对BRAF靶向治疗耐药后的处理方案尚不成熟，缺乏像EGFR-TKI耐药后那样明确的后续靶向治疗选择。即便通过基因检测明确了耐药机制，大多数情况下后续治疗仍以化疗或化疗联合免疫治疗为主。

在治疗方案选择上需要特别注意：现有临床观察显示，BRAF V600E突变患者对紫杉类化疗药物的反应可能较差，建议优先考虑培美曲塞为基础的化疗方案。当然，这主要基于回顾性研究数据（样本量约几十至上百例），可能存在一定偏差，因此并非绝对禁忌，在培美曲塞耐药后仍可考虑使用紫杉类药物。总体而言，BRAF靶向治疗耐药后的处理仍是当前临床面临的难题，需要更多研究来探索有效的解决方案。

问：若患者初诊时既有BRAF V600E突变，又存在PD-L1高表达，一线治疗时是先采用D+T的靶向治疗方案，还是采用化疗联合免疫治疗方案？

答：关于BRAF V600E突变且PD-L1高表达患者的一线治疗选择，目前临床实践中确实存在不同观点。需要明确的是，现阶段缺乏高级别的循证医学证据来明确指导这类患者的治疗决策。基于现有研究数据，我们可以得出几个重要观察：

首先，BRAF V600E突变患者的肿瘤突变负荷（TMB）通常较低，这直接影响免疫治疗的疗效。临床数据显示，这类患者接受免疫单药治疗的有效率普遍偏低，较好的报道约为20%，而较差的仅为个位数。这一现象与EGFR突变患者类似，在EGFR突变且PD-L1高表达的患者中，免疫单药治疗几乎无效的临床研究结果值得借鉴。

相比之下，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）方案在BRAF V600E突变患者中显示出约60%的客观缓解率和9-11个月的中位无进展生存期。因此，从风险收益比角度考量，多数临床专家会优先推荐D+T靶向治疗方案，而非冒险尝试免疫治疗。需要特别指出的是，当前各类指南中的推荐意见往往缺乏强有力的循证医学支持，临床医生需要根据患者具体情况做出个体化决策。

当然，这一领域仍需要更多前瞻性研究来明确最佳治疗方案。在临床实践中，建议通过多学科讨论，综合考虑患者的突变特征、PD-L1表达水平、肿瘤负荷和整体状况等因素，制定最适合的治疗策略。

问：BRAF抑制剂有哪些常见不良反应？BRAF抑制剂与MEK抑制剂双靶向治疗，是否会导致毒性叠加？

答：BRAF抑制剂常见的不良反应主要包括发热、肝功能损害、消化道反应（如恶心呕吐）、高血压以及潜在的心脏毒性等。其中发热是最常见的3级以上不良事件，多数可通过退烧药控制，但若出现持续性发热（需每日服用退烧药）或药物难以控制的发热，则需要考虑减量甚至调整治疗方案。需要特别注意的是，部分患者可能出现类似脓毒血症的严重发热反应，其具体机制尚不明确。

当BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合使用时（如达拉非尼+曲美替尼的D+T方案），确实存在毒性叠加的风险，但该方案目前仍是标准治疗模式。在临床实践中需要重点关注心脏毒性的叠加效应，特别是对于既往接受过具有心脏毒性药物（如某些EGFR-TKI）治疗的患者。医生在制定治疗方案时，需要全面评估患者的用药史和基础疾病情况，并在治疗过程中密切监测各项不良反应。虽然这些不良反应大多可控，但若处理不当可能导致严重后果，因此需要医患双方都保持高度警惕。

问：若患者因D+T方案产生副作用不耐受需要减量，应该如何对两种药物进行剂量调整？

答：首先建议将两种药物同步减量25%，若不良反应仍未得到有效控制，可考虑进一步将两种药物各减量50%。若经过两次减量后患者仍无法耐受，则应当考虑更换治疗方案，不宜继续使用该方案。需要特别注意的是，D+T方案特有的发热反应与两种药物的协同作用相关，因此不建议单独停用其中一种药物。临床观察表明，发热等不良反应往往是两种药物共同作用的结果，单独调整一种药物可能无法有效控制不良反应，同时还可能导致疗效下降。

病例解读

案例1：患者为61岁男性，去年10月份体检建议肺部复查，11月份进行肺部CT认为是炎症，待消炎后观察。进行一个月消炎处理后仍然觉得肺部不适，于今年春节后更换医院进行加强CT，诊断为周围型肺癌。入院手术病理诊断浸润性肺癌，未见淋巴转移，手术中发现胸膜存在斑点，当时送检显示没事，出院诊断为1B期，腺泡型60%+乳头型20%+实体型10%，基因检测结果显示为BRAF基因突变。但后来医生反馈，胸膜上的斑点免疫组化结果阳性，壁层胸膜转移，分期变为四期。手术切除了肿瘤瘤体，医生反馈肺癌清除手术很成功，但胸膜结节无法全部拿走。

问题如下：

1）患者的浸润性肺癌是否严重？

2）腺泡型60%+乳头型20%+实体型10%代表着什么？

3）侵犯胸膜是否严重？为何因为侵犯胸膜就将分期从1B调整为4期？

4）后续应该再采取什么样的治疗方案？是否需要服用达拉非尼和曲美替尼进行靶向治疗？

答：患者的病情需要从多个方面进行全面分析。首先,关于病情的严重程度，患者最初诊断为IB期肺癌，但术后病理发现胸膜存在多发性转移结节，经免疫组化证实为肿瘤转移，因此分期调整为IV期。这种分期变化意味着疾病已从局部进展为全身性状态，预后较早期肺癌明显较差。

从病理类型来看，患者的肿瘤呈现腺泡型（60%）+乳头型（20%）+实体型（10%）的混合亚型组成，其中腺泡型和乳头型属于预后相对较好的亚型，而占10%的实体型成分则提示存在预后不良因素，需要引起重视。

关于胸膜侵犯导致分期调整的问题，关键在于转移的性质。单纯的肿瘤直接侵犯胸膜不会改变分期，但本例中通过病理检查发现了胸膜多发性转移结节，这些微小的转移灶在术前CT检查中往往难以发现，但术中观察和术后病理免疫组化证实了肿瘤细胞已在胸膜播散，按照分期标准属于IV期的范畴。

在后续治疗方面，考虑到患者已处于IV期且存在BRAF基因突变，建议采取以下治疗策略：首选达拉非尼联合曲美替尼（D+T）的靶向治疗方案，该方案对BRAF V600E突变患者具有约60%的客观缓解率，中位无进展生存期可达9-11个月。但由于患者缺乏可测量的病灶，治疗监测将面临特殊挑战，需要每2-3个月定期进行胸部CT检查，并动态监测肿瘤标志物的变化。在这种情况下，疗效评估主要依靠观察疾病稳定时间（即无新发病灶或原有微结节无明显进展）以及患者临床症状的改善情况。同时要特别注意靶向治疗可能带来的不良反应，包括肝功能异常、发热和心血管毒性等，必要时需进行剂量调整。

建议患者定期接受多学科团队的联合随访，包括胸外科、肿瘤内科和影像科专家，以便及时发现疾病进展迹象并调整治疗方案。需要强调的是，具体治疗方案的制定还需综合考虑患者的体能状态、基础疾病情况以及基因检测的详细结果（特别是BRAF突变的具体类型），因此建议患者携带完整的病理资料和基因检测报告至肿瘤专科门诊进行进一步的专业评估。

案例2：患者为ALK融合和BRAF-V600E突变，确诊同侧肺内转、纵膈淋巴结转、脑部寡转移，未进行手术。截止目前，已经服用塞瑞替尼9个月、阿来替尼42个月，期间采用贝伐一年半多、达拉非尼和曲美替尼一年(后因副作用停用贝伐、达拉非尼和曲美替尼）。脑部采用SRS处理一个病灶、射波刀处理两个病灶，现在脑部复发一个，又有新发多发病灶。

问题如下：

1） 患者后续如何治疗？

2） 是否可以换成洛拉替尼？

3）是否需要再联合BRAF V600E抑制剂与MEK抑制剂？

答：对于该患者，核心问题在于ALK融合与BRAF V600E突变的丰度。关键要明确BRAF V600E突变的丰度，若突变丰度较低，例如100个细胞中仅有1个细胞存在V600E突变，此时不必过度纠结，应主要针对ALK融合进行处理。倘若V600E突变丰度较高，且是导致耐药的原因，鉴于该患者已接受过达拉非尼（D）联合曲美替尼（T）治疗，而BRAF领域近年来在诊疗方面基本无重大突破，尤其是D+T耐药后的处理方法，目前仍存在相当大的空白，标准治疗手段还是以化疗联合免疫治疗为主。所以，若患者BRAF V600E突变丰度不高，仍可按照ALK融合的治疗路径，将二代药物更换为三代药物，当然，在此之前最好进行基因检测。若BRAF V600E突变丰度较高，两个靶点都需处理且患者未接受过化疗，则应尽快实施化疗。

结束语

在直播结束之际，林根教授总结道：医患之间其实是双向的互动与学习——医生向患者传递专业知识，患者则通过提问让医生更懂得如何换位思考。每个问题背后，都反应了患者最真实的医疗需求。所以，感谢患者们提出的每一个问题，这些交流与互动让医生与患者都在共同进步，下期将继续为患者们答疑解惑。

林根 教授

首都医科大学附属北京胸科医院

肿瘤中心主任

博士，主任医师，博士研究生导师

国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常务委员

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会常务委员

中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专业委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员

福建省卫生系统突出贡献中青年专家