夜读札记（七）

一、fesoterodine 非索罗定、fluspirilene 氟斯必灵、posaconazole 泊沙康唑、iloprost 伊洛前列素  对 egfr 的结合亲和力超过 阿法替尼；对 her2 的 结合亲和力超过 拉帕替尼

《A Holistic In silico Approach to Develop Novel Inhibitors Targeting ErbB1 and ErbB2 Kinases》这篇论文讲，fesoterodine 非索罗定、fluspirilene 氟斯必灵、posaconazole 泊沙康唑、iloprost 伊洛前列素  这几个药，对 egfr 的结合亲和力超过 阿法替尼；对 her2 的 结合亲和力超过 拉帕替尼。

iloprost 伊洛前列素 是治疗肺动脉高压的药，本身就有雾化的剂型，这就可以对肺部病灶雾化局部给药。

fesoterodine 非索罗定 是治疗膀胱过度活动症的（尿频尿急这些问题），《Exposure to antimuscarinic medications for treatment of overactive bladder and risk of lung cancer and colon cancer》 这篇文章讲了瑞典的一项回顾研究，用 包括非索罗定在内的治疗膀胱过度活动症的抗毒蕈碱药物的人，比不用的人，得肠癌和肺癌的风险要小。

想想也能理解，肠癌没kras、braf突变的治疗方案之一就是 抗egfr治疗；肺癌有egfr主驱动型的。



二、西罗莫司抗癌的临床试验剂量

依维莫司有抗癌的标准剂量，西罗莫司没有抗癌的标准剂量，目前说明书上只有免疫抑制的标准剂量。

《Sirolimus and trastuzumab combination therapy for HER2-positive metastatic breast cancer after progression on prior trastuzumab therapy》

Constitutive activation of the PI3K/Akt/mTOR pathway has been suggested as a mechanism of resistance to trastuzumab therapy. This phase II trial was designed to evaluate the safety and clinical activity of daily oral sirolimus, a mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor, in combination with trastuzumab in HER2-positive metastatic breast cancer following disease progression on prior trastuzumab therapy. Sirolimus 6 mg oral daily dose was administered with a standard dose and schedule of trastuzumab weekly or every 3 weeks. Pharmacodynamic studies included Western blot analysis of S6K1, phosphoS6K1, and mTOR in peripheral mononuclear cells, circulating tumor cells (CTC), and endothelial cells (CEC). Eleven patients were evaluable for safety; and nine were evaluable for response assessment. Subsequent enrollment was stopped due to slow accrual. Study treatment-related grade 3 toxicity included pneumonitis, myelosuppression (leukopenia/anemia), and dermatologic reactions (mucositis, nail changes and rash), with no grade 4 events. One patient received eight cycles (58 weeks) and achieved a partial response. Five patients treated for a total of 101 weeks (median 12 weeks, range 8-47 weeks) achieved stable disease as best response. Overall response rate was 1/9 (11 %) and clinical benefit rate was 4/9 (44 %). There was no statistically significant correlation between response and post-treatment change in levels of the mTOR pathway biomarkers, CTCs, HER2 CTCs, or CECs. Sirolimus 6 mg administered daily with trastuzumab appears to be well tolerated in patients with metastatic HER2-positive breast cancer following disease progression on prior trastuzumab therapy, with evidence of disease activity. mTOR inhibition may overcome resistance to trastuzumab in some HER2-positive tumors.

这个临床试验里，西罗莫司是每天口服6毫克联合曲妥珠，可以参考这个用法，每天6毫克。


三、masitinib 马赛替尼 可以作为mtor抑制剂的替代药物

《Bioinformatics and network-based screening and discovery of potential molecular targets and small molecular drugs for breast cancer》

“Using BC cell lines, we validated that masitinib inhibits the mTOR signaling pathway and induces apoptotic cell death.”

这篇论文讲，基于生物信息学和网络药理学，筛选出了 masitinib 马赛替尼，可以作为mtor抑制剂的替代药物。

马赛替尼做过抗癌临床试验，有临床剂量；原料药也买得到，有一定的实用性。

马赛替尼分子量498.64，比依维莫司、西罗莫司小多了。

实际上论对mtor的ic50值，依维莫司、西罗莫司倒是很小的，尤其西罗莫司最小，目前还没看到哪个药物比它小。但依维莫司、西罗莫司的分子量都要八九百，入脑实在是很难。偏偏乳腺癌脑转移需要用到 mtor药的突变扩增最多。

要找到合适能用的mtor抑制剂替代药物非常困难，我翻了200多篇英文论文也就才找到 马赛替尼这个看上去好像还能用一用，其他的总是有这样那样的问题。

比如《Lomitapide, a cholesterol-lowering drug, is an anticancer agent that induces autophagic cell death via inhibiting mTOR》 这篇论文讲到，Lomitapide 洛美他派，一种治疗高胆固醇血症的药，有很好的抑制mtor的作用。而且比依维莫司、西罗莫司好，因为 elF4E 表达高的话，依维莫司、西罗莫司这些药就容易耐药，而 elF4E 表达高 对 洛美他派影响不大。

看上去很好，但是仔细一研究剂量，就有大问题了：论文里的动物模型剂量换算成人体剂量，大概要每天每公斤2毫克左右，一个50公斤的患者每天要吃100毫克。这能不能吃，能不能耐受就不知道了。另外洛美他派的分子量也要达到693.72了，很大了，入脑看上去也挺难的样子。


四、个体精准治疗的发展方向

《Drug repurposing using transcriptome sequencing and virtual drug screening in a patient with glioblastoma》

这篇论文讲的一个精准治疗的病例，采用的筛选最具个体化特点的方案，我感觉这种方法是精准治疗的发展方向。

一位脑胶质瘤的患者，先做全套基因检测，测出来BRAF (47-438del) 和 PIK3R1 (G376R) 等突变。因为不是 braf V600E 这种常见热点突变，所以没有采用常规的braf 的靶向药方案，而是拿这些关键突变的晶体结构，去跟FDA已经批准上市的药物（不限于抗癌药物），进行分子对接，计算结合亲和力。筛选出结合亲和力最高的10种药物，再在10种药物里筛选 能穿越血脑屏障、毒副作用小、可及性强的药物，最终选定了两个蒽环类化疗药的脂质体剂型。

这完全是量身定做的个体化精准化的治疗方案，这种方法目前实现技术上应该不是很难，因为晶体数据库、药物数据库、计算结合亲和力的软件之类的，都是现成的。就算命特别不好，突变的点的那个晶体结构数据库里没有，也是可以让人专门进行分析的。


五、《指南》、询证的根本问题

把《指南》的所依据的循证证据，当成制定用药方案的金科玉律，最根本最核心的问题，是拿群体数据直接等同于个体疗效。

所谓循证证据的那些临床试验结果，没有哪个临床试验是入组患者个个都有效的；而且就算在有效的那些患者里，也分疗效好与疗效一般。

参加那个临床试验的那群人里的一部分人有效，是怎么就可以因此预判预测你也会有效的？这个问题，就是要害所在。